Berlinben végezte egyetemi tanulmányait, itt doktorált, egy ideig Einstein munkatársa volt. Hitler hatalomra kerülése után Bécsben, Londonban, Oxfordban, majd az Egyesült Államokban élt. 1939-tőlaz olasz Enrico Fermivel az uránhasadás elméleti lehetőségeit vizsgálta, majd az első atomreaktor megteremtésén dolgozott. Az atomreaktor szabadalma Fermit és Szilárd Leót illette meg, de a háború után e szabadalmat megvette az Amerikai Egyesült Államok - jelképes 1 dollárért. Még berlini tartózkodása alatt, 1929-ben írta az információelmélet és a hőtani entrópia közötti kapcsolatról szóló cikkét, amely ma az információelmélet és az agykutatás egyik alapja. A hitleristák elleni bevetés reményében 1939-ben (Fermi, Wigner Jenő, Einstein és Teller Ede társaságában) levélben hívta fel Roosevelt amerikai elnök figyelmét az uránhasadás katonai alkalmazásának lehetőségére. Az amerikai kormány el is indította a Manhattan-tervet, amelynek célja az atombomba létrehozása volt. A második világháború befejezése után már Szilárd Leó figyelmeztette Einsteinnel együtt az Egyesült Államok kormányát az atombomba bevetésének szükségtelenségére, és szorgalmazta az amerikai és a szovjet tudósok együttműködését, a fegyverkezési verseny megakadályozását. A második világháború után kezdte alkalmazni a fizikai kutatás módszereit a biológiában. Chicagóban és Kaliforniában már a biológia professzora volt. Őt szokás a biofizika megteremtőjének tekinteni.

1960-ban az atomenergia békés felhasználása érdekében folytatott munkásságáért elnyerte a washingtoni tudományos akadémia Atoms for Peace Award díját.